Un studiu realizat în Statele Unite a identificat un marker genetic asociat cu o probabilitate mult mai mare de apariţie a DRESS, o reacţie rară şi potenţial fatală la medicamente, în cazul tratamentului cu lamotrigină. Varianta genetică a fost identificată la peste 40% dintre pacienţii care dezvoltaseră această reacţie severă, comparativ cu aproximativ 4% dintre persoanele care toleraseră medicamentul. Rezultatele ar putea contribui în viitor la identificarea pacienţilor cu risc crescut înaintea începerii tratamentului, dar cercetătorii avertizează că datele disponibile nu justifică deocamdată testarea genetică de rutină.
Reacţiile severe de hipersensibilitate la medicamente sunt rare, însă pot afecta nu numai pielea, ci şi organele interne şi pot pune viaţa pacientului în pericol. Identificarea persoanelor cu o predispoziţie genetică mai mare înaintea administrării unui anumit tratament reprezintă una dintre direcţiile farmacogenomicii, domeniu care studiază modul în care variaţiile genetice influenţează răspunsul organismului la medicamente.
O cercetare recentă a identificat o astfel de asociere genetică în cazul DRESS provocat de lamotrigină, medicament utilizat pentru tratamentul epilepsiei şi al tulburării bipolare. Rezultatele au fost publicate pe 2 septembrie în revista JAMA Network Open şi sunt însoţite de un editorial dedicat implicaţiilor pe care această descoperire le-ar putea avea pentru practica medicală.
Ce este DRESS şi de ce poate fi periculoasă
DRESS, abreviere provenită de la denumirea în limba engleză „Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms”, este o reacţie severă de hipersensibilitate la medicamente, care poate provoca erupţii cutanate extinse, febră, creşterea numărului unor celule ale sistemului imunitar numite eozinofile, mărirea ganglionilor limfatici şi afectarea organelor interne.
Reacţia este mediată de sistemul imunitar şi poate afecta, între altele, ficatul. Mortalitatea asociată DRESS este estimată la 3–10%, iar persoanele care supravieţuiesc pot prezenta ulterior recidive ale reacţiei sau alte probleme de sănătate.
Lamotrigina este utilizată pe scară largă pentru tratamentul unor forme de epilepsie şi al tulburării bipolare şi se numără printre medicamentele asociate frecvent cu apariţia DRESS. Autorii studiului estimează că această reacţie apare la aproximativ un pacient din 1.000 până la unul din 10.000 dintre cei expuşi la medicament.
Rolul genelor HLA în reacţiile severe la medicamente
Cercetătorii s-au concentrat asupra genelor HLA, care conţin instrucţiunile pentru producerea unor proteine cu rol important în funcţionarea sistemului imunitar. Aceste proteine ajută sistemul imunitar să recunoască substanţele sau celulele pe care trebuie să le identifice drept străine şi împotriva cărora să declanşeze un răspuns.
Anumite variante ale genelor HLA sunt deja cunoscute pentru faptul că măresc riscul unor reacţii severe la anumite medicamente. În unele situaţii, această asociere este suficient de bine demonstrată încât testarea genetică înaintea prescrierii să fie utilizată pentru identificarea pacienţilor cu risc crescut.
În cazul lamotriginei, însă, nu fusese stabilit până acum un marker genetic reproductibil şi suficient de relevant pentru DRESS în populaţia din Statele Unite.
Studiu realizat în două centre medicale din Statele Unite
Cercetarea a fost realizată la Vanderbilt University Medical Center (VUMC) şi Mass General Brigham. Studiul a comparat 29 de pacienţi la care diagnosticul de DRESS provocat de lamotrigină a fost confirmat pe baza unor criterii standardizate cu 290 de persoane care toleraseră tratamentul. Participanţii din grupul de control au fost selectaţi astfel încât să corespundă pacienţilor cu DRESS în funcţie de vârstă, sex şi rasa raportată de participanţi.
Persoanele din grupul de control utilizaseră lamotrigină timp de cel puţin 90 de zile, fără să aibă în dosarul medical un diagnostic de reacţie adversă asociată medicamentului sau o alergie înregistrată la acesta.
Cercetătorii au analizat mai multe variante ale genelor HLA pentru a identifica eventuale diferenţe între pacienţii care dezvoltaseră DRESS şi cei care toleraseră tratamentul.
Markerul genetic a fost prezent la peste 40% dintre pacienţii cu DRESS. Cea mai puternică asociere a fost identificată pentru varianta HLA-A*32:01.
Aceasta era prezentă la 12 dintre cei 29 de pacienţi cu DRESS, respectiv 41,4%, comparativ cu 12 dintre cele 290 de persoane care toleraseră medicamentul, respectiv 4,1%.
Analiza statistică a arătat că persoanele cu această variantă genetică aveau un risc de aproximativ 16 ori mai mare de a dezvolta DRESS decât cele care nu aveau varianta respectivă. Estimarea are însă un grad important de incertitudine, în principal din cauza numărului redus de pacienţi cu DRESS incluşi în studiu.
Dintre cei 29 de pacienţi cu DRESS, 20 (69%) au dezvoltat şi o afectare acută a ficatului. Proporţia nu a fost semnificativ diferită între pacienţii care aveau HLA-A*32:01 şi cei care nu aveau această variantă.
De ce actualele teste farmacogenomice ar putea să nu identifice acest risc
Descoperirea are o implicaţie practică importantă, întrucât varianta HLA-A*32:01 nu este inclusă în testele genetice disponibile în prezent pentru evaluarea riscului de reacţii adverse severe la anumite medicamente.
În schimb, unele dintre aceste teste analizează variante precum HLA-B*15:02 şi HLA-A*31:01, pentru care există asocieri bine stabilite cu reacţii severe produse de carbamazepină, un alt medicament utilizat în tratamentul epilepsiei.
Însă variantele genetice asociate cu riscul de reacţii severe la un anumit medicament nu indică neapărat acelaşi risc şi în cazul altor tratamente.
În noul studiu, HLA-A*31:01 a fost identificată la 6,9% dintre pacienţii cu DRESS şi la 3,8% dintre persoanele care toleraseră lamotrigina, diferenţa nefiind semnificativă statistic. HLA-B*15:02 nu a fost identificată la niciun participant din cele două grupuri.
Autorii avertizează că rezultatele unor teste concepute pentru evaluarea riscului asociat altor medicamente ar putea crea o falsă impresie de siguranţă dacă sunt interpretate ca fiind relevante şi pentru riscul de DRESS asociat lamotriginei.
De ce este prea devreme pentru introducerea testării genetice
Asocierea identificată este puternică, dar acest lucru nu înseamnă că prezenţa HLA-A*32:01 arată că un pacient va dezvolta DRESS.
Varianta genetică a fost prezentă la numai 41,4% dintre pacienţii care dezvoltaseră reacţia, fiind absentă la majoritatea celor cu DRESS. Prin urmare, absenţa acestui marker genetic nu permite excluderea riscului de apariţie a reacţiei.
În acelaşi timp, DRESS este o reacţie foarte rară. Editorialul care însoţeşte studiul estimează că valoarea predictivă pozitivă a HLA-A*32:01 ar fi de aproximativ 0,7%, astfel că aproximativ 7 din 1.000 de persoane cu această variantă genetică ar dezvolta DRESS în urma tratamentului cu lamotrigină.
Editorialul estimează că ar trebui testate aproximativ 2.381 de persoane pentru a preveni un caz, presupunând că evitarea medicamentului la toate persoanele cu markerul genetic ar împiedica apariţia reacţiei.
O strategie prin care tratamentul ar fi exclus automat pentru orice pacient cu HLA-A*32:01 ar putea astfel să împiedice numeroase persoane să primească un medicament eficient, deşi acestea nu ar fi dezvoltat niciodată DRESS.
Rezultatele trebuie confirmate în populaţii diferite
Studiul are mai multe limitări importante. Numărul pacienţilor cu DRESS a fost redus, iar 23 dintre cei 29 de participanţi cu această reacţie, respectiv 79,3%, erau albi. Autorii subliniază că asocierea trebuie verificată în grupuri mai mari şi mai diverse din punct de vedere genetic şi geografic.
De asemenea, asocierea identificată se referă în mod specific la DRESS. Nu se ştie dacă HLA-A*32:01 este asociată şi cu alte reacţii cutanate severe care pot apărea după administrarea lamotriginei, precum sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică.
Editorialul care însoţeşte studiul subliniază că, înainte ca testarea HLA-A*32:01 să poată fi introdusă în practica medicală curentă, rezultatele trebuie confirmate independent în populaţii cu origini genetice diferite. Sunt necesare şi studii prospective, în care pacienţii să fie urmăriţi după utilizarea testării genetice pentru alegerea tratamentului, precum şi analize care să stabilească dacă o asemenea strategie aduce suficiente beneficii pentru a justifica costurile şi eventualele limitări ale opţiunilor terapeutice.
Prin urmare, studiul identifică HLA-A*32:01 drept un posibil marker al predispoziţiei la DRESS provocat de lamotrigină, dar nu stabileşte încă un test care să poată fi utilizat de rutină pentru a decide cine poate primi medicamentul în siguranţă.
Rezultatele ar putea ajuta în viitor la identificarea pacienţilor cu risc crescut, dacă asocierea genetică va fi confirmată în studii mai ample şi mai diverse.
Medikatv.ro
