Un grup de cercetători americani a identificat, la şoareci cu scleroză laterală amiotrofică (SLA), un mecanism prin care microglia, celulele imunitare ale sistemului nervos central, poate elimina neuroni motori care sunt încă funcţionali. Studiul preclinic a urmărit procesele implicate în pierderea acestor neuroni pentru a înţelege mai bine contribuţia microgliei la evoluţia bolii.
O echipă de cercetători de la Institutul Salk a descoperit că, la şoarecii cu SLA în stadiu avansat, celulele imunitare ale sistemului nervos central identifică şi distrug anumiţi neuroni din măduva spinării, contribuind la agravarea bolii. Mecanismul identificat ar putea fi investigat şi pentru dezvoltarea unor noi strategii terapeutice în cancer şi bolile autoimune.
Scleroza laterală amiotrofică este cea mai cunoscută formă de boală a neuronului motor şi o afecţiune neurodegenerativă progresivă care pune viaţa în pericol. Boala distruge treptat neuronii motori, celulele nervoase care controlează mişcările voluntare, ceea ce duce la pierderea progresivă a funcţiei musculare şi, în stadiile avansate, afectează inclusiv muşchii respiraţiei.
La nivel mondial, prevalenţa este estimată la aproximativ 5 cazuri la 100.000 de persoane, iar incidenţa este estimată la aproximativ 1,65 cazuri noi la 100.000 de persoane pe an.
SLA este mai frecventă la bărbaţi decât la femei, iar frecvenţa bolii creşte odată cu vârsta şi atinge nivelul maxim între 70 şi 79 de ani.
Cercetările pentru identificarea unui tratament curativ s-au concentrat mult timp asupra neuronilor motori - celule nervoase care controlează mişcarea. Aceşti neuroni se pierd progresiv pe parcursul bolii, ceea ce duce la deteriorarea caracteristică a funcţiei nervoase şi musculare în scleroza laterală amiotrofică (SLA).
În ultimii ani, atenţia cercetătorilor s-a îndreptat şi către un alt tip de celule ale sistemului nervos: microglia, celulele imunitare prezente în creier şi măduva spinării.
Un nou studiu realizat la Institutul Salk descrie un mecanism prin care microglia contribuie la progresia SLA şi la evoluţia fatală a bolii.
Cercetătorii au descoperit că microglia utilizează receptorii TAM, o familie de proteine implicate în recunoaşterea şi eliminarea celulelor, pentru a identifica şi distruge neuroni motori din măduva spinării şoarecilor cu SLA.
Echipa a investigat această problemă într-un model de şoarece utilizat frecvent pentru studiul SLA. Animalele exprimă o formă mutantă a proteinei SOD1, asociată cu apariţia bolii şi la oameni.
Studiul, publicat recent în revista Nature Communications, s-a concentrat asupra receptorilor TAM. Aceştia sunt proteine aflate la suprafaţa anumitor celule şi participă, printre altele, la recunoaşterea şi eliminarea celulelor moarte sau aflate în curs de moarte celulară.
De ce s-au concentrat cercetătorii asupra microgliei?
SLA este o boală progresivă care distruge treptat celulele nervoase. Neuronii motori, care transmit în mod normal comenzile de la creier către muşchii corpului, încep să îşi piardă funcţia în această boală, şi dispar treptat. Astfel, comunicarea dintre creier şi muşchi este tot mai afectată. Manifestările care pot începe prin tremor şi tulburări de coordonare evoluează până la pierderea capacităţii de a merge, vorbi şi mânca şi, în cele din urmă, până la afectarea respiraţiei.
Neuronii se află frecvent în centrul cercetărilor asupra creierului şi bolilor neurodegenerative, însă şi alte celule ale sistemului nervos central sunt implicate în aceste procese.
Studii recente au arătat că microglia, celulele imunitare prezente în creier şi măduva spinării, este foarte activă la persoanele cu SLA.
Cercetătorii de la Salk au încercat să afle de ce apare această activare şi ce efecte are asupra evoluţiei bolii.
Echipa a descoperit că microglia, celulele imunitare ale sistemului nervos central, utilizează receptorii TAM, descoperiţi în 1991 de Greg Lemke, autorul senior al studiului, pentru a elimina anumiţi neuroni într-un model de şoarece cu SLA (SOD1).
În studiile de laborator, activarea microgliei poate fi identificată prin evaluarea receptorilor TAM pe care aceste celule îi exprimă.
Receptorii TAM contribuie la comunicarea dintre sistemul imunitar şi alte celule ale organismului şi participă la eliminarea celulelor moarte sau aflate în curs de moarte. Lemke a descoperit această familie de proteine în urmă cu peste trei decenii.
"Celulele care sunt pe cale să moară expun la suprafaţă un semnal (n.r. "eat-me"), care indică faptul că trebuie eliminate, iar sistemul TAM recunoaşte acest semnal. Este un sistem esenţial, prin care organismul elimină zilnic miliarde de celule moarte sau aflate în curs de moarte. Am vrut să aflăm dacă, în SLA, microglia foloseşte în mod anormal acest sistem pentru a distruge neuroni care nu au murit încă", explică Greg Lemke, profesor emerit la Institutul Salk, şi autor senior al studiului, citat într-un comunicat al institutului, publicat vineri.
În mod normal, celulele care trebuie eliminate expun la suprafaţă fosfatidilserina, o moleculă care funcţionează ca un semnal pentru sistemul responsabil de îndepărtarea lor - semnalul "eat-me" apare pe suprafaţa neuronilor în modelul SOD1.
Cercetătorii au observat că microglia elimină numeroşi neuroni motori încă vii din măduva spinării şoarecilor cu SLA. Sistemul TAM recunoştea acest semnal şi determina microglia să capteze şi să distrugă neuronii motori. În acelaşi timp, nivelurile unor proteine din familia TAM, în special Axl şi Mer, erau crescute.
Analizele au arătat că fosfatidilserina era prezentă în mod anormal la suprafaţa neuronilor motori. Sistemul TAM permitea microgliei să recunoască acest semnal, să încorporeze neuronii încă vii în interiorul celulelor şi să îi distrugă.
Pentru a verifica rolul acestui mecanism, cercetătorii au eliminat Axl şi Mer. În absenţa celor două proteine, microglia a eliminat mult mai puţini neuroni motori încă vii.
Şoarecii la care Axl şi Mer au fost dezactivate şi-au păstrat mai bine controlul muscular şi au trăit mai mult. În acelaşi timp, boala s-a agravat mai rapid după debut, un rezultat pe care cercetătorii l-au considerat neaşteptat.
"Am descoperit că microglia foloseşte sistemul TAM pentru a «mânca» neuroni motori care sunt încă în viaţă", a explicat Lemke.
Potrivit cercetătorilor, este pentru prima dată când s-a demonstrat că sistemul TAM poate determina eliminarea unor celule vii. Rezultatele oferă astfel o posibilă explicaţie pentru legătura dintre activarea microgliei şi pierderea neuronilor motori în SLA.
Autorii notează însă că rezultatele nu susţin blocarea sistemului TAM ca strategie terapeutică. Acest sistem îndeplineşte funcţii importante în organism, inclusiv eliminarea continuă a celulelor moarte sau deteriorate.
O eventuală terapie care ar viza sistemul TAM ar trebui să acţioneze şi asupra mecanismelor responsabile de apariţia şi progresia acestei boli neurodegenerative.
Acelaşi mecanism, investigat în boli neurodegenerative, cancer şi boli autoimune
Autorii consideră că mecanismul ar putea fi relevant şi pentru cercetarea altor boli neurodegenerative, precum Alzheimer şi Parkinson.
Niveluri crescute ale proteinei Axl au fost observate, de exemplu, în boala Alzheimer.
Descoperirea faptului că sistemul TAM poate determina microglia să «mănânce» celule care nu sunt moarte a dus şi la investigarea acestui mecanism în alte boli
Cercetători din Japonia şi Coreea de Sud au dezvoltat experimental proteine bazate pe sistemul TAM care direcţionează microglia către anumite celule.
La şoareci, această strategie a fost folosită pentru eliminarea limfocitelor B în lupus şi a celulelor canceroase în melanom, unde abordarea a redus creşterea tumorilor.
Medikatv.ro
