O substanţă dezvoltată iniţial ca posibil tratament împotriva cancerului a stimulat formarea de ţesut osos şi a redus acumularea de grăsime într-un model experimental al pierderii osoase asociate menopauzei. La şoareci, tratamentul a crescut volumul osos şi a păstrat structura internă a osului, fără să reducă procesul normal de resorbţie osoasă. În acelaşi timp, animalele au avut o greutate corporală şi o cantitate de ţesut adipos mai mici, deşi nu au consumat mai puţină hrană.
Osteoporoza apare atunci când pierderea de ţesut osos şi deteriorarea structurii sale reduc rezistenţa osului şi cresc riscul de fracturi. Riscul de osteoporoză creşte odată cu înaintarea în vârstă, în special la femei după menopauză. La nivel mondial, aproximativ 21% dintre femeile cu vârsta peste 50 de ani au osteoporoză, iar una din trei va suferi o fractură asociată bolii de-a lungul vieţii.
După menopauză, scăderea nivelului de estrogen accelerează pierderea osoasă. În acelaşi timp, această perioadă este asociată cu modificări ale metabolismului şi ale distribuţiei ţesutului adipos. Cercetătorii încearcă, prin urmare, să identifice mecanisme care ar putea influenţa nu doar pierderea osoasă, ci şi unele dintre modificările metabolice care apar după menopauză.
Un astfel de mecanism a fost identificat în mod neaşteptat în timpul dezvoltării unui posibil tratament împotriva cancerului.
De la cercetarea în cancer la osteoporoză
Studiul, apărut luni, în revista npj Drug Discovery, a evaluat CADD522, o moleculă mică dezvoltată pentru a inhiba RUNX2, o proteină care controlează activitatea mai multor gene şi are un rol esenţial în formarea scheletului, dar poate fi implicată şi în dezvoltarea şi răspândirea unor tipuri de cancer.
În cercetări anterioare asupra cancerului, oamenii de ştiinţă au observat că blocarea RUNX2 reduce şi afectarea osoasă produsă de tumori. Pornind de la această observaţie, echipa condusă de University of East Anglia, din Marea Britanie, a investigat dacă acelaşi mecanism ar putea fi utilizat pentru a limita pierderea osoasă care apare după menopauză.
Ideea este cu atât mai interesantă cu cât, la prima vedere, blocarea RUNX2 ar putea părea contraproductivă. Proteina este importantă pentru transformarea celulelor precursoare în osteoblaste, celulele responsabile de formarea osului. Cercetătorii explică însă că rolul unei astfel de proteine în dezvoltarea scheletului nu este neapărat identic cu funcţia sa în osul adult. Datele obţinute sugerează că activitatea RUNX2 poate contribui, în anumite condiţii, la remodelarea anormală a osului matur.
Tratamentul a stimulat formarea de os
Pentru a reproduce modificările hormonale asociate menopauzei, cercetătorii au îndepărtat chirurgical ovarele unor şoareci femele - un model experimental utilizat pentru studierea pierderii osoase determinate de deficitul de estrogen.
Studiul de eficacitate a inclus 32 de animale: 16 au fost supuse acestei intervenţii, iar alte 16 unei proceduri de control. În fiecare dintre cele două grupuri, opt animale au primit tratamentul, iar opt substanţa de control. Administrarea s-a făcut de trei ori pe săptămână, timp de opt săptămâni.
Analizele prin microtomografie computerizată au arătat că tratamentul a crescut volumul osos. La animalele cu deficit de estrogen a fost păstrat şi numărul trabeculelor, structurile fine care formează reţeaua internă a osului şi contribuie la rezistenţa acestuia.
Un rezultat important a venit din analiza markerilor remodelării osoase.
Osul nu este un ţesut inert. El este permanent îndepărtat şi reconstruit: osteoclastele resorb ţesutul osos vechi, iar osteoblastele formează os nou. Osteoporoza apare atunci când acest echilibru se deplasează în timp în favoarea pierderii osoase.
La animalele tratate, nivelul P1NP, un marker al formării osoase, a crescut, în schimb, βCTX, un marker al resorbţiei osoase, nu s-a modificat. Acest profil sugerează că tratamentul a favorizat formarea de os nou fără să blocheze pur şi simplu resorbţia osoasă.
Această diferenţă este relevantă deoarece o parte dintre tratamentele utilizate în prezent împotriva osteoporozei acţionează în principal prin reducerea activităţii celulelor care resorb osul. Noua strategie ar putea acţiona diferit, prin modificarea echilibrului procesului de remodelare şi stimularea formării osoase. Deocamdată însă, mecanismele moleculare care produc acest efect nu sunt pe deplin elucidate.
Mai puţină grăsime, fără reducerea consumului de hrană
Tratamentul a produs şi modificări metabolice, dincolo de efectele observate asupra osului.
Şoarecii cu deficit de estrogen care au primit tratamentul au avut o greutate corporală mai mică decât animalele netratate, fără ca diferenţa să fie explicată printr-un consum mai redus de hrană. Cercetătorii au identificat şi o cantitate mai mică de ţesut adipos periferic.
A fost redusă şi acumularea de celule adipoase în măduva osoasă.
Această observaţie are o posibilă legătură directă cu sănătatea osului. După menopauză, deficitul de estrogen favorizează acumularea de grăsime în măduva osoasă, iar acest proces este asociat cu modificarea mediului în care se formează şi se remodelează osul.
Cercetătorii au verificat şi dacă scăderea ţesutului adipos putea fi explicată prin transformarea grăsimii albe într-o formă de ţesut adipos care consumă mai multă energie pentru producerea de căldură. Nu au găsit dovezi pentru activarea acestui mecanism, ceea ce sugerează că efectul metabolic observat are o altă explicaţie.
Modificări şi în metabolismul lipidelor
Echipa a analizat separat compoziţia acizilor graşi din creier, un ţesut foarte bogat în lipide. Această parte a studiului a fost însă realizată pe numai trei animale din fiecare grup, astfel că rezultatele trebuie interpretate cu precauţie.
Tratamentul a modificat în special profilul unor acizi graşi saturaţi şi mononesaturaţi, iar la animalele cu deficit de estrogen unele dintre aceste valori s-au apropiat de cele observate la animalele de control.
În schimb, nivelurile acizilor graşi polinesaturaţi omega-3 au fost mult mai puţin influenţate. Concentraţia DHA, un acid gras omega-3 important pentru structura şi funcţionarea creierului, nu a fost modificată semnificativ.
Autorii ridică posibilitatea ca influenţarea metabolismului lipidic să aibă implicaţii mai largi după menopauză, inclusiv la nivel cerebral. Studiul nu a evaluat însă memoria sau alte funcţii cognitive, astfel că datele nu permit concluzii privind eventuale efecte asupra creierului sau asupra riscului de declin cognitiv.
Ce arată primele date despre administrarea şi siguranţa tratamentului
Cercetătorii au efectuat şi experimente farmacologice şi toxicologice la şoareci, şobolani şi câini pentru a afla cum este absorbită şi eliminată substanţa şi dacă poate fi administrată pe cale orală.
Tratamentul a putut fi absorbit după administrarea orală şi a avut o tolerabilitate favorabilă pe termen scurt în experimentele efectuate. La şoarecii care au primit doze orale mari timp de opt zile au fost observate însă o scădere uşoară a numărului de leucocite şi creşteri uşoare ale fosfatazei alcaline şi colesterolului.
Un obstacol identificat de cercetători este eliminarea relativ rapidă a substanţei din organismul animalelor. Experimentele efectuate pe preparate de ţesut hepatic au indicat că aceasta ar putea fi metabolizată mai lent la om decât la rozătoare, dar rezultatul nu permite anticiparea comportamentului tratamentului în organismul uman.
Totodată, datele de siguranţă obţinute la animale nu demonstrează că substanţa este sigură pentru oameni.
De ce sunt importante rezultatele
Studiul indică o posibilă strategie terapeutică diferită de cele utilizate în prezent pentru osteoporoză: inhibarea RUNX2 ar putea favoriza formarea osoasă şi păstra structura internă a osului, concomitent cu reducerea acumulării de ţesut adipos asociate deficitului de estrogen.
Faptul că cele două efecte au apărut în acelaşi model experimental este important deoarece modificările osoase şi metabolice care însoţesc menopauza nu se produc independent unele de altele.
Rezultatele sunt însă foarte timpurii. Eficacitatea asupra osului a fost evaluată într-un singur model animal şi timp de numai opt săptămâni. Cercetătorii nu au demonstrat că îmbunătăţirea parametrilor structurali ai osului se traduce printr-o reducere a fracturilor, obiectivul clinic esenţial al tratamentului osteoporozei. Analiza lipidelor cerebrale a inclus un număr foarte mic de animale, iar mecanismele prin care inhibarea RUNX2 produce efectele osoase şi metabolice observate nu sunt încă pe deplin cunoscute.
Studiul a fost realizat de cercetători de la University of East Anglia, University of Maryland, Scintillon Research Institute din Statele Unite şi University of Stirling din Marea Britanie. Rezultatele sunt preclinice şi nu arată deocamdată că aceeaşi abordare poate preveni osteoporoza, creşterea în greutate sau fracturile la femeile aflate după menopauză. Datele oferă însă argumente pentru continuarea dezvoltării acestei strategii şi pentru evaluarea sa ulterioară înainte de a putea fi testată ca posibil tratament la om.
Medikatv.ro
