Cel mai amplu atlas realizat până acum pentru compararea bolilor creierului la nivel celular arată că afecţiuni considerate distincte, precum boala Alzheimer, boala Parkinson şi unele forme de demenţă, împărtăşesc o serie de modificări moleculare şi celulare. Cercetătorii au analizat peste 6,3 milioane de nuclei din ţesut cerebral provenit de la aproape 1.500 de persoane şi au identificat mecanisme comune mai multor boli, dar şi modificări specifice fiecărei afecţiuni. În boala Alzheimer, datele arată şi cum se schimbă populaţiile de neuroni, celule imune şi celule asociate vaselor de sânge pe măsură ce boala avansează. Resursa i-ar putea ajuta pe cercetători să identifice mai precis noi biomarkeri şi ţinte pentru dezvoltarea tratamentelor pentru mai multe boli neurologice.
Creierul uman conţine miliarde de celule cu funcţii diferite, iar bolile neurodegenerative şi psihiatrice produc modificări care pot varia considerabil de la un tip celular la altul. Atunci când ţesutul cerebral este analizat în ansamblu, unele dintre aceste diferenţe dintre tipurile de celule pot fi dificil de identificat.
Tehnologiile care permit studierea activităţii genelor la nivelul celulelor individuale oferă o imagine mult mai detaliată asupra proceselor biologice asociate bolii. În loc să arate doar că activitatea unei gene este modificată într-o anumită regiune cerebrală, aceste metode pot indica în ce tip de celulă apare modificarea şi cum diferă aceasta între boli sau între etapele aceleiaşi afecţiuni.
Un consorţiu internaţional de cercetători, susţinut de National Institutes of Health (NIH) din Statele Unite, a realizat acum un atlas molecular de mare amploare al cortexului prefrontal dorsolateral, o regiune cerebrală implicată în memorie şi alte funcţii cognitive complexe. NIH descrie proiectul drept cea mai amplă analiză comparativă realizată până acum asupra bolilor creierului la acest nivel de detaliu.
Studiul principal, publicat miercuri, în revista Nature, face parte din proiectul PsychAD, creat pentru investigarea mecanismelor biologice implicate în boala Alzheimer, demenţele asociate şi tulburările neuropsihiatrice.
Peste 6,3 milioane de nuclei analizaţi
Cercetătorii au folosit ţesut cerebral provenit de la 1.494 de donatori, cu vârste de la naştere până la 108 ani. Peste 30% dintre aceştia aveau ascendenţă genetică non-europeană, ceea ce a permis includerea unei diversităţi genetice mai mari decât în numeroase studii anterioare asupra creierului.
Din probele de cortex prefrontal dorsolateral au fost analizaţi prin secvenţiere ARN la nivelul nucleilor individuali 6.320.459 de nuclei. Metoda permite cercetătorilor să determine ce gene sunt active în diferitele tipuri de celule din ţesutul cerebral.
Atlasul include persoane fără boli neurologice sau psihiatrice şi persoane cu opt afecţiuni: boala Alzheimer, boala difuză cu corpi Lewy, demenţă vasculară, boala Parkinson, tauopatii, demenţă frontotemporală, schizofrenie şi tulburare bipolară.
Pentru comparaţia dintre cele opt boli, cercetătorii au analizat un subset de 1.160 de donatori cu vârsta de cel puţin 17 ani şi cu un număr redus de afecţiuni concomitente.
Cercetătorii au identificat 27 de subclase celulare şi 65 de subtipuri celulare, pe care le-au analizat pentru a determina modificările activităţii genelor asociate diferitelor boli.
Această abordare a permis compararea directă a mai multor boli în acelaşi atlas, în loc ca fiecare afecţiune să fie analizată separat.
Alzheimer, Parkinson şi unele forme de demenţă prezintă modificări comune
Analiza a identificat modificări ale activităţii genelor care apar în mai multe dintre bolile studiate, inclusiv în procese celulare fundamentale legate de prelucrarea ARN-ului mesager (ARNm) şi de localizarea proteinelor în interiorul celulelor. În paralel, fiecare afecţiune a prezentat şi modificări moleculare proprii.
Una dintre constatările importante este că unele boli neurodegenerative împărtăşesc o serie de modificări moleculare. Boala Alzheimer, boala difuză cu corpi Lewy, demenţa vasculară şi boala Parkinson au prezentat cele mai multe modificări comune ale activităţii genelor. Aceste modificări au fost asociate şi cu factori genetici comuni, ceea ce sugerează că unele dintre mecanismele moleculare implicate în aceste boli ar putea avea la bază o predispoziţie genetică comună.
Rezultatele oferă astfel o imagine mai nuanţată asupra graniţelor biologice dintre afecţiuni diagnosticate separat. Unele procese celulare par să traverseze aceste graniţe, în timp ce alte modificări rămân caracteristice unei anumite boli.
Cum se modifică celulele creierului pe măsură ce boala Alzheimer avansează
Dimensiunea atlasului le-a permis cercetătorilor să analizeze separat şi evoluţia bolii Alzheimer.
În formele cu modificări patologice mai avansate, proporţia neuronilor era mai redusă, în timp ce unele populaţii de celule implicate în răspunsul imun şi în funcţionarea vaselor de sânge erau mai numeroase. Analiza a indicat implicarea unor procese celulare diferite în etapele mai timpurii şi mai avansate ale bolii.
Aceste rezultate susţin ideea că boala Alzheimer nu produce o singură modificare moleculară care se amplifică progresiv, ci implică schimbări succesive în mai multe populaţii de celule şi în interacţiunile dintre acestea.
Cercetătorii au identificat, de asemenea, asocieri între anumite modificări neuronale şi manifestările neuropsihiatrice care pot apărea în boala Alzheimer, inclusiv depresia şi agitaţia.
Un proiect care urmăreşte creierul de-a lungul întregii vieţi
Atlasul comparativ reprezintă o parte a unui program de cercetare mai amplu. Lucrările publicate în cadrul PsychAD analizează modificările celulare ale cortexului prefrontal de-a lungul vieţii, mecanismele diferitelor boli şi modul în care variantele genetice influenţează activitatea genelor în anumite tipuri de celule.
Unul dintre studiile asociate a construit un atlas al cortexului prefrontal de-a lungul întregii vieţi şi a identificat traiectorii diferite ale activităţii genelor în funcţie de tipul celular, de la dezvoltarea timpurie până la vârste înaintate.
Datele, metodele de analiză şi instrumentele dezvoltate în cadrul proiectului au fost puse la dispoziţia comunităţii ştiinţifice, astfel încât atlasul să poată fi utilizat în alte cercetări asupra îmbătrânirii şi bolilor creierului.
Atlasul este o resursă de cercetare şi nu reprezintă un nou test pentru diagnosticul bolii Alzheimer sau al celorlalte afecţiuni analizate şi nici un nou tratament.
Importanţa sa constă în posibilitatea de a identifica mai precis tipurile de celule şi mecanismele moleculare implicate în apariţia şi evoluţia diferitelor boli. Unele dintre aceste mecanisme ar putea deveni, după validarea prin studii suplimentare, ţinte pentru dezvoltarea unor tratamente sau surse de biomarkeri care să permită caracterizarea mai precisă a bolii.
Faptul că mai multe boli neurodegenerative prezintă vulnerabilităţi moleculare comune ridică şi posibilitatea ca unele mecanisme terapeutice să fie relevante pentru mai mult de o afecţiune. În acelaşi timp, diferenţele identificate între boli şi între etapele aceleiaşi boli ar putea ajuta la dezvoltarea unor abordări adaptate proceselor biologice dominante într-un anumit moment al evoluţiei afecţiunii.
Prin dimensiunea sa şi prin compararea directă a opt boli la nivel celular, atlasul PsychAD permite identificarea tipurilor de celule şi a modificărilor moleculare asociate fiecărei afecţiuni, precum şi a mecanismelor pe care unele dintre aceste boli le au în comun. Analiza poate indica astfel care celule şi procese biologice ar trebui investigate mai departe ca posibili biomarkeri sau ţinte pentru dezvoltarea unor tratamente.
Atlasul a fost însă realizat din ţesut cerebral obţinut după deces, iar analiza principală s-a concentrat asupra cortexului prefrontal dorsolateral. Datele arată modificările prezente în această regiune cerebrală la momentul recoltării, fără să permită urmărirea lor în timp sau stabilirea ordinii în care au apărut. De asemenea, bolile studiate afectează mai multe regiuni ale creierului, care pot prezenta modificări diferite.
Rezultatele permit identificarea unor modificări moleculare comune mai multor boli, dar nu stabilesc dacă acestea contribuie direct la apariţia şi progresia afecţiunilor sau apar ca răspuns al celulelor la boală. Clarificarea acestor mecanisme va necesita studii suplimentare.
Atlasul oferă astfel o bază amplă pentru identificarea celulelor, genelor şi proceselor biologice care merită investigate în continuare pentru a înţelege mai bine mecanismele bolilor şi pentru a identifica posibili biomarkeri şi noi ţinte terapeutice.
Medikatv.ro
