Mutaţia genetică rară care protejează organismul de obezitate şi acumularea grăsimii în ficat

Obezitatea, diabetul zaharat de tip 2 şi bolile cardiovasculare sunt strâns legate de modul în care organismul utilizează şi depozitează grăsimile şi zaharurile. Înţelegerea mecanismelor genetice care controlează aceste procese poate ajuta la identificarea unor noi ţinte pentru prevenirea şi tratarea bolilor metabolice.

Tulburările metabolismului energetic favorizează acumularea excesivă de grăsime, rezistenţa la insulină şi creşterea glicemiei. Grăsimea depusă în jurul organelor şi în ficat este asociată cu un risc cardiometabolic mai mare. Unele persoane par însă protejate în mod natural de aceste modificări, inclusiv atunci când au factori de risc legaţi de alimentaţie.

O analiză genetică realizată pe mai mult de un milion de persoane a identificat o variantă rară a genei FNIP1 asociată cu mai puţină grăsime corporală, niveluri mai mici ale glicemiei şi o acumulare redusă de grăsime în ficat. Persoanele care prezentau această variantă aveau, de asemenea, o probabilitate cu aproximativ 60% mai mică de a suferi de boli cardiometabolice.

Gena FNIP1 conţine instrucţiunile necesare producerii unei proteine implicate în controlul consumului de energie la nivel celular. În condiţii obişnuite, această proteină limitează cantitatea de energie consumată de celule. Varianta identificată inactivează una dintre cele două copii ale genei şi reduce acest efect de „frână” metabolică.

Aproximativ o persoană din 7.000 este purtătoare a variantei genetice.

Cercetătorii au constatat că purtătorii aveau valori mai mici ale trigliceridelor şi colesterolului LDL, cunoscut drept colesterolul „rău”. Aceştia prezentau o greutate corporală mai mică şi un procent redus de grăsime corporală.

Distribuţia grăsimii era, de asemenea, mai favorabilă în cazul purtătorilor variantei. Analizele au arătat niveluri mai mici ale glicemiei şi o cantitate considerabil mai redusă de grăsime acumulată în ficat.

Studiul a inclus date genetice şi medicale de la 1.032.116 persoane din 11 grupuri de cercetare din America de Nord, Europa şi Asia. Oamenii de ştiinţă au analizat exomul, regiunea care reprezintă aproximativ 1% din ADN şi conţine majoritatea instrucţiunilor pentru producerea proteinelor.

Cercetătorii au căutat variante genetice asociate cu raportul dintre trigliceride şi colesterolul HDL. Colesterolul HDL este numit frecvent colesterol „bun”, deoarece contribuie la transportarea colesterolului din sânge către ficat, unde poate fi eliminat.

Un raport crescut între trigliceride şi HDL a fost asociat cu excesul de grăsime corporală, depunerile adipoase din jurul organelor, rezistenţa la insulină şi hipertensiunea arterială. Rezistenţa la insulină apare atunci când celulele răspund insuficient la hormonul care ajută glucoza să pătrundă din sânge în ţesuturi.

Analiza a identificat 59 de gene asociate cu reglarea consumului de energie, depozitarea grăsimii şi alte procese metabolice. Aproape toate aceste gene sunt active în ficat şi în ţesutul adipos. Dintre ele, 23 sunt deja vizate de medicamente aprobate sau de tratamente evaluate în studii clinice.

Pentru a verifica mecanismul biologic asociat genei FNIP1, cercetătorii au redus activitatea acesteia în celule hepatice umane cultivate în laborator. Celulele au activat gene implicate în descompunerea grăsimilor şi în eliminarea componentelor celulare deteriorate sau inutile.

Echipa a testat ulterior mecanismul la şoareci prin inactivarea aceleiaşi căi biologice în ficat. Animalele au primit timp de până la 30 de săptămâni o dietă bogată în grăsimi şi zahăr. Şoarecii au acumulat mai puţină greutate şi mai puţină grăsime în ficat decât animalele la care mecanismul genetic a rămas activ.

Rezultatele indică faptul că reducerea activităţii FNIP1 ar putea reproduce parţial protecţia metabolică observată la purtătorii variantei genetice. Gena ar putea deveni astfel o ţintă pentru dezvoltarea unor tratamente destinate obezităţii, diabetului şi bolilor cardiovasculare.

Cercetarea nu a evaluat însă un tratament la oameni, iar datele obţinute în celule şi la animale nu demonstrează că blocarea genei ar avea aceleaşi efecte sau că ar fi sigură pentru pacienţi. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili consecinţele intervenţiei asupra acestei căi biologice în întregul organism.

Studiul arată că variantele genetice rare pot evidenţia mecanisme naturale de protecţie împotriva tulburărilor metabolice. Identificarea acestor mecanisme poate contribui la dezvoltarea unor terapii, dar aplicarea clinică a rezultatelor rămâne într-un stadiu incipient.

Cercetarea a fost publicată în revista Nature.